În tinereţe, Hillary a activat în grupul de tineri al Partidului Republican şi s-a implicat în campania prezidenţialelor pentru candidatul republicanilor, Barry Goldwater (1964). A devenit membră a Partidului Democrat în 1968.

În perioada studenţiei, a activat în zona politică, lucrând pentru senatorul Walter Mondale (1971), implicându-se în campania electorală pentru candidatul democrat la prezidenţiale George McGovern (1972) şi fiind avocat al comitetului parlamentar de punere sub acuzare a preşedintelui Nixon, în timpul scandalului Watergate (1973-1974), potrivit site-ului hillaryclinton.com.

După absolvirea facultăţii a început să profeseze ca avocat, specializat în Dreptul copiilor. A devenit membră a Facultăţii de Drept a Universităţii din Arkansas, unde preda şi Bill Clinton (1975). La scurt timp, Hillary Clinton avea să se căsătorească cu acesta (11 oct. 1975), având împreună o fiică, Chelsea Victoria (27 febr. 1980).

A continuat să lucreze ca avocat pentru Rose Law Firm, în cadrul căreia a fost prima femeie asociat şi prima femeie partener. S-a implicat şi în campania electorală câştigătoare a lui Jimmy Carter (1976), timp în care Bill Clinton devenea procuror general. În 1977, a fost numită de către preşedintele Carter preşedinte al Legal Services Corporation.

A condus Comitetul Standardelor Educaţionale din Arkansas, în perioada 1979-1992, a fost fondator al „Avocaţii copiilor şi familiilor din Arkansas” (Arkansas Advocates for Children and Families) şi a făcut parte din board-urile Spitalului de copii din Arkansas, Fondului pentru protecţia copiilor din Arkansas etc.

În anii 1988 şi 1991, „Jurnalul Naţional de Drept” („The National Law Journal”) a numit-o unul dintre 100 cei mai de succes avocaţi din SUA. A devenit, odată cu alegerea soţului său în funcţia de preşedinte al Statelor Unite, prima doamnă a ţării (1993-2001), implicându-se în campania electorală din 1992. După alegerea în funcţia de preşedinte, Bill Clinton a numit-o şef al Planului de îngrijiri medicale Clinton (1993-1994), pachet legislativ care însă nu a fost aprobat de Congres. A mai iniţiat Programul de asigurări de sănătate pentru copii şi Actul de adopţiuni ale copiilor.

A obţinut două mandate de senator pe listele Partidului Democrat (2001-2009). În 2001, prin câştigarea primului mandat de senator, a devenit prima soţie a unui preşedinte care a obţinut o funcţie publică şi, totodată, prima femeie din SUA, care a fost aleasă în Senatul american.

În 2007, şi-a anunţat intenţia de a candida din partea democraţilor la alegerile prezidenţiale din 2008. În cadrul competiţiei interne de partid, care a avut loc în acelaşi an, candidatul democraţilor a fost ales Barack Obama. La scurt timp, după ce Obama a devenit preşedinte, Hillary Clinton a fost numită secretar de stat (21 ian. 2009). În această calitate, a fost susţinătoarea mai multor iniţiative care au avut în centru drepturile omului, în general, şi drepturile femeilor, în special. Pe partea de politică externă, a condus eforturile diplomatice americane referitoare la Primăvara Arabă şi la intervenţia militară în Libia.

În cadrul Convenţiei Partidului Democrat din 27 iulie 2016, Hillary Clinton a fost desemnată oficial candidata partidului pentru alegerile prezidenţiale din 2016, fiind astfel prima femeie care candidează pentru funcţia de preşedinte al Statelor Unite din partea unui partid mare. Hillary Clinton s-a aflat în competiţie internă de partid cu senatorul Bernie Senders, pe care l-a învins însă în cadrul alegerilor primare din 2 martie 2016.